Hydrogels pour la livraison d'ARN

Nov 12, 2023

Nature Materials (2023)Citer cet article

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Les thérapies à base d'ARN se sont révélées extrêmement prometteuses dans l'intervention contre les maladies au niveau génétique, et certaines ont été approuvées pour une utilisation clinique, y compris les récents vaccins à ARN messager COVID-19. Le succès clinique de la thérapie par ARN dépend en grande partie de l'utilisation d'une modification chimique, d'une conjugaison de ligands ou de nanoparticules non virales pour améliorer la stabilité de l'ARN et faciliter la délivrance intracellulaire. Contrairement aux approches au niveau moléculaire ou à l'échelle nanométrique, les hydrogels macroscopiques sont des structures tridimensionnelles molles et gonflées d'eau qui possèdent des caractéristiques remarquables telles que la biodégradabilité, les propriétés physiochimiques accordables et l'injectabilité, et récemment, ils ont attiré énormément d'attention pour une utilisation en thérapie ARN. Plus précisément, les hydrogels peuvent être conçus pour exercer un contrôle spatio-temporel précis sur la libération d'ARN thérapeutiques, minimisant potentiellement la toxicité systémique et améliorant l'efficacité in vivo. Cette revue fournit un aperçu complet du chargement d'hydrogel d'ARN et de la conception d'hydrogel pour une libération contrôlée, met en évidence leurs applications biomédicales et offre nos perspectives sur les opportunités et les défis dans ce domaine passionnant de la livraison d'ARN.

Les thérapies à base d'acides nucléiques, telles que l'ADN, les oligonucléotides antisens (ASO), les petits ARN interférents (ARNsi) et les ARN messagers (ARNm), ont été largement utilisées dans diverses applications biomédicales. En tant que type d'acide nucléique essentiel à toute vie connue, les molécules d'ARN jouent de nombreux rôles régulateurs, tels que l'instruction de l'expression des protéines et la modulation des gènes ciblés1,2,3. Jusqu'à présent, plusieurs agents thérapeutiques à base d'ARN, principalement des ARNsi et des ARNm, ont été cliniquement approuvés pour différentes maladies (tableau 1), et de nombreux autres sont en cours d'essais cliniques. L'ARNm aide le corps à fabriquer ses propres protéines exogènes manquantes, défectueuses ou fonctionnelles (par exemple, des antigènes)4, tandis que l'ARNsi réduit l'expression de protéines exprimées de manière endogène ou de protéines pathologiques5. De plus, les microARN (miARN) et d'autres ARN non codants ont également été explorés pour réguler l'expression des gènes au niveau post-transcriptionnel6.

Malgré le potentiel thérapeutique considérable des ARN, des limites à leur délivrance in vivo ont été signalées, notamment la sensibilité enzymatique, les barrières extracellulaires et cellulaires et les difficultés de trafic vers le compartiment subcellulaire où la cargaison sera active1. Par conséquent, la majorité des thérapies d'ARN au stade clinique sont basées sur la modification chimique (par exemple, la liaison phosphorothioate), la conjugaison de ligands (par exemple, la N-acétylgalactosamine (GalNAC)) ou la délivrance de nanoparticules non virales (NP) (par exemple, les lipides NP)7. Plus précisément, la modification chimique améliore la stabilité enzymatique et métabolique8, et la conjugaison du ligand améliore la délivrance à des organes et types de cellules spécifiques9. Enfin, les NP protègent l'ARN encapsulé et améliorent la pharmacocinétique et l'échappement endosomal10. Cependant, ces méthodes d'administration ont leurs propres limites, avec des améliorations supplémentaires nécessaires pour l'efficacité de la transfection11, la spécificité de l'administration des organes/cellules12, la stabilité de l'ARN13 et le contournement de l'activation immunitaire14, ce qui peut nécessiter le développement de catégories entièrement différentes de systèmes d'administration. Dans ce sens, des efforts substantiels ont récemment été déployés pour explorer l'utilisation d'hydrogels à grande échelle pour l'administration de thérapies à base d'ARN, ainsi qu'une variété d'applications biomédicales allant du silençage génique et du remplacement des protéines à l'immunomodulation (Fig. 1)15,16, 17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40.

Les cases colorées indiquent le type d'application biomédicale : thérapie du cancer (orange), régénération osseuse (bleu), immunomodulation (jaune), réparation cardiaque (rouge) et angiogenèse (gris). ACpG-STAT3, transducteur de signal cytosine-phosphorothioate-guanine et activateur de la transcription 3 ; DextranVS, dextrane vinylsulfone; GelMA, gélatine méthacryloyle; HP-HA-PEG, un analogue modifié au thiol du diacrylate d'hyaluronane-poly(éthylène glycol) modifié à l'héparine-thiol ; hyd, hydrogel; IL, interleukine; MPEG, méthoxypolyéthylène glycol; mTOR, cible mammifère de la rapamycine ; PAA, polyacrylamide ; PCL, poly(ε-caprolactone); PE, polyéthylène; PEG4SH, polyéthylène glycol tétra-thiolé ; PEI-DA, conjugués polymères polyéthylènimine modifiés par l'acide désoxycholique; PLA-DX-PEG, copolymère séquencé poly-d,l-acide lactique-p-dioxanone-polyéthylèneglycol; PLK, sérine/thréonine-protéine kinase; Rb1/Meis2, rétinoblastome1/meis homeobox 2 ; RGM, gène ARN pour les miARN ; SPARC, protéine sécrétée acide et riche en cystéine15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35, 36,37,38,39,40.

Les hydrogels sont composés d'un réseau tridimensionnel gonflé d'eau qui récapitule les propriétés intrinsèques de la matrice extracellulaire native (ECM), ce qui les rend utiles pour des applications dans l'ingénierie tissulaire, l'administration de médicaments, la morphogenèse cellulaire, entre autres41,42. Les caractéristiques physico-chimiques uniques des hydrogels permettent le maintien de l'activité biologique de l'ARN, la rétention et la libération prolongée de l'ARN en tant que vecteurs de livraison locale (par exemple, les systèmes injectables) et la livraison de fortes concentrations de charges utiles à un site cible à la demande. /manière pulsatile via des stratégies réactives aux stimuli (Fig. 2)43,44. Ainsi, les hydrogels pourraient améliorer la stabilité de l'ARN, réduire la perte inutile de produits thérapeutiques associés à l'administration systémique, atténuer les toxicités indésirables hors cible et éviter la nécessité de doses multiples. Tous ces éléments font des hydrogels un système attrayant pour l'administration de produits thérapeutiques à base d'ARN, complémentaire aux plates-formes de stade clinique mentionnées ci-dessus.

Les hydrogels fournissent une stratégie unique pour l'administration locale de l'ARN, surmontant certaines des difficultés associées à la livraison systémique de l'ARN. Ils permettent une livraison localisée, contrôlée et soutenue de niveaux élevés de charges utiles, tout en maintenant l'activité biologique de l'ARN. Les effets hors cible et la nécessité de multiples administrations de charge utile dans la livraison systémique peuvent ainsi être évités.

Des preuves convaincantes à l'appui de l'application d'hydrogels pour la délivrance d'ARN et d'autres acides nucléiques ont été recueillies depuis la première utilisation de pastilles de polymère pour la libération prolongée d'acide nucléique en 197645. Cette revue vise à résumer les stratégies de chargement d'ARN dans les hydrogels, à discuter de la conception de hydrogels pour la délivrance contrôlée d'ARN, mettent en évidence les progrès récents dans les applications biomédicales et offrent des perspectives sur les défis et les opportunités dans ce domaine de recherche en plein essor.

L'ARN peut être chargé dans des hydrogels soit par inclusion directe de l'ARN nu, soit par encapsulation de nanoporteurs d'ARN (Fig. 3). Le chargement de l'ARN nu dépend en grande partie des interactions physico-chimiques entre l'ARN et le réseau d'hydrogel. À titre de comparaison, les nanoporteurs peuvent offrir une meilleure bioactivité de l'ARN, une meilleure contrôlabilité de la libération d'ARN et le ciblage de cellules spécifiques, tandis que le chargement dépend des interactions des nanoporteurs avec l'hydrogel.

a, l'ARN est chargé dans l'hydrogel soit sans manipulation (ARN nu) soit au moyen de nanoporteurs. b, les hydrogels chargés d'ARN peuvent être utilisés comme échafaudages implantables ou comme gels injectables pour l'administration locale d'ARN. Les caractéristiques physiques, biochimiques et biologiques finement réglables des hydrogels permettent la libération soutenue et/ou contrôlable d'ARN. Lors de l'entrée cellulaire (par exemple, via de l'ARN nu ou des nanoporteurs chargés d'ARN), l'ARN atteint le compartiment sous-cellulaire approprié pour initier la production/l'inhibition des protéines.

De multiples stratégies ont été développées pour charger des ARN nus dans des hydrogels, telles que l'interaction électrostatique, la conjugaison covalente, l'interaction hôte-invité ou leurs combinaisons (Fig. 4). Ici, nous introduisons chaque stratégie et les hydrogels associés, et discutons de leurs caractéristiques pour la livraison d'ARN nu.

Les agents thérapeutiques à base d'ARN peuvent interagir avec les réseaux d'hydrogel par le biais de liaisons ioniques entre les parties d'ARN chargées négativement et les parties de réseau d'hydrogel chargées positivement ; des liaisons hydrogène produites lorsque des atomes d'hydrogène chargés positivement se trouvent dans un certain rayon d'un atome accepteur électronégatif ; des liaisons covalentes qui lient chimiquement l'ARN aux chaînes d'hydrogel polymères ; les interactions hydrophobes qui utilisent l'ARN modifié ; et les interactions non spécifiques.

Les polymères et lipides cationiques/ionisables, les matériaux de délivrance non viraux les plus étudiés, peuvent interagir avec des biomolécules chargées négativement, faisant des liaisons ioniques une méthode simple et robuste pour l'encapsulation d'ARN et d'autres acides nucléiques dans des hydrogels46. Cependant, les polycations synthétiques peuvent provoquer une toxicité modérée à élevée, principalement en raison de leur charge positive élevée. En outre, les polymères cationiques synthétiques ont généralement un faible poids moléculaire et une structure hautement ramifiée, ce qui peut limiter leurs applications potentielles dans la formation d'hydrogels. Ainsi, la conjugaison de polycations synthétiques et naturels à des hydrogels ou l'utilisation d'hydrogels uniquement à base de polycations naturels ont émergé pour répondre à ces préoccupations37,47. Par exemple, plusieurs polymères biodégradables et systèmes de fabrication différents ont été étudiés pour la délivrance localisée d'ARNsi nu : alginate réticulé de calcium, alginate photoréticulé et collagène solubilisé à l'acide47. L'ARNsi a été rapidement libéré en une semaine à partir des hydrogels d'alginate fortement chargés négativement, mais il a fallu plus de deux semaines pour être libéré de l'hydrogel de collagène en raison de l'effet des groupes amines. L'incorporation de polyéthylèneimine (PEI) chargé positivement ou de chitosane a encore retardé la libération d'ARNsi. De plus, les liaisons ioniques sont sensibles aux changements de pH, ce qui peut entraver la libération prolongée des biomolécules chargées. Des facteurs tels que le nombre et le type de groupes de charge (par exemple, des groupes amino primaires, secondaires et quaternaires et des groupes amidine) par polymère unique peuvent également aider à déterminer le profil de libération ultime.

Les polymères à charge neutre tels que l'alcool polyvinylique (PVA) peuvent se lier aux acides nucléiques par l'interaction de l'atome d'hydrogène positif, qui établit une liaison électrostatique avec les atomes accepteurs électronégatifs48. De tels polymères peuvent être en outre modifiés avec certaines fractions chimiques pour augmenter les interactions de liaison hydrogène intermoléculaire entre l'hydrogel et les ARN. De même, des polysaccharides chargés négativement tels que l'alginate et l'acide hyaluronique (HA) ont été explorés pour favoriser la libération contrôlée d'ARN, qui peuvent également être modifiés avec des fragments supplémentaires pour augmenter le nombre de liaisons hydrogène aux acides nucléiques encapsulés. Par exemple, il a été démontré que les hydrogels HA-PVA libèrent des ARNsi in vitro plus lentement que les hydrogels PVA, ce qui a été attribué à un nombre plus élevé de liaisons hydrogène entre l'ARNsi et le squelette HA49. Il est important de souligner que les liaisons hydrogène sont principalement des interactions électrostatiques faibles, qui peuvent ne pas induire une forte liaison des ARN aux hydrogels. Par conséquent, les liaisons hydrogène et ioniques sont parfois combinées pour stimuler les interactions entre l'hydrogel et les ARN, grâce à l'ajout de molécules cationiques ou de polymères à la formule de l'hydrogel39,50.

La conjugaison covalente des ARN au squelette des hydrogels permet la distribution homogène et prévisible d'une grande quantité d'ARN avec une libération initiale minimale. Bien que cette méthode soit très courante dans l'administration de médicaments à petites molécules, il existe très peu d'exemples d'ARN à liaison covalente51. Par exemple, l'ARNsi était attaché de manière covalente aux hydrogels de dextrane photoréticulés via la chimie d'addition de Michael. Lors de la dégradation hydrolytique des liaisons ester et/ou disulfure, la libération du profil d'ARNsi a été prolongée jusqu'à 10 jours par rapport au composé non lié qui a été libéré au cours des 12 premières heures. En adaptant les liaisons dégradables ou la quantité d'ARNsi captif dans le réseau d'hydrogel, il est possible de contrôler la quantité de cargaison et sa libération de profil. Cependant, la conjugaison des siARN dans le réseau d'hydrogel possède une complexité technique supplémentaire.

Les interactions hydrophobes se produisent par la formation d'une cage de clathrate, une matrice de molécules d'eau semblable à de la glace formée par des liaisons hydrogène, autour de l'hydrophobe52. Les paires hôte-invité sont relativement faciles à synthétiser et peuvent interagir avec des molécules biologiques, étant généralement déterminées par la taille et l'hydrophobicité des molécules. Les paires invité-hôte sont largement utilisées pour la fabrication d'hydrogels injectables, principalement en raison de leurs liaisons dynamiques qui, par la suite, peuvent se reformer44. Par exemple, la cyclodextrine (CD) a montré une toxicité relativement faible et une solubilité élevée dans l'eau29, permettant à une gamme de molécules invitées hydrophobes d'être intégrées dans leurs cavités internes53. HA a été modifié avec du CD, en tant qu'hôte, ou avec de l'adamantane, en tant qu'invité, qui ont été auto-assemblés en hydrogels injectables. Le système d'assemblage HA permet la formation d'interactions miR-302 modifiées CD-cholestérol complexes pour la libération locale et soutenue de miARN40. La libération de miARN du réseau d'hydrogel HA est mesurée sur trois semaines (études in vitro), et elle est plus rapide que l'érosion de l'hydrogel. Ainsi, on émet l'hypothèse que les miARN diffusent à partir du réseau d'hydrogel, soulignant le rôle crucial de la répulsion anionique de HA vers les miARN et les interactions hydrogel invité-hôte.

Comme approche alternative, les hydrogels supramoléculaires peuvent également être formés par auto-assemblage d'hydrogélateurs biocompatibles à petites molécules, qui est déclenché par l'empilement intramoléculaire π – π de molécules d'hydrogélateurs et d'ARN. Par exemple, le polyéthylène glycol (PEG) modifié avec des fragments uréido-pyrimidinone (UPy-PEG) a pu se dimériser dans l'eau, produisant un hydrogel supramoléculaire fibreux54. les siARN et les miARN ont été conjugués de manière covalente avec du cholestérol pour interagir directement avec le noyau hydrophobe de la fibre, ce qui affine la libération du profil des siARN et des miARN. Sinon, des molécules hydrogélatrices supramoléculaires (par exemple, le tétrazole et le spiropyrane) peuvent être ajoutées pour faciliter les interactions hydrophobes avec les chaînes latérales hydrophobes des acides aminés dans les structures d'ARN encapsulées55. Cependant, dans ces hydrogels, le rapport des fractions hydrophobes aux régions hydrophiles doit être ajusté avec soin pour préserver la capacité d'absorption d'eau. Il convient également de noter que de telles interactions hydrophobes ne dépendent pas de l'ARN lui-même mais du modificateur hydrophobe sur l'ARN.

Dans certains cas, le chargement d'ARN dans les hydrogels est simplement médié par des interactions non spécifiques. La libération d'ARN peut donc être régie simplement par des mécanismes contrôlés par la diffusion, qui sont discutés en détail dans la section suivante. Par exemple, on pourrait augmenter la densité de réticulation et par conséquent diminuer le taux de gonflement et de libération du médicament, ou réduire la taille des mailles macromoléculaires en modifiant la structure macromoléculaire et donc prolonger le temps de libération du médicament. C'est souvent le cas pour les hydrogels thermosensibles, tels que le poly(N-isopropylacrylamide)56, qui peuvent être formés lors d'une administration in vivo, déclenchée par la transition de phase sol-gel. Une limitation majeure associée aux thermohydrogels est leur manque de biodégradabilité, qui pourrait être résolu en les copolymérisant avec des polymères biodégradables. Le contrôle limité sur le profil de libération d'ARN peut être davantage surmonté par l'incorporation de polymères cationiques.

La livraison de nanoporteurs d'ARN (par exemple, liposomes/NP lipidiques, NP polymères et nanomatériaux inorganiques) chargés dans un réseau d'hydrogel pourrait éviter la modification chimique des polymères d'ARN et d'hydrogel et améliorer le chargement, la stabilité et l'efficacité de la transfection par rapport aux stratégies d'ARN nu ( Figure 3)3. Ci-dessous, nous décrivons le chargement de plusieurs nanoporteurs d'ARN représentatifs dans des hydrogels.

Les lipides cationiques/ionisables peuvent être utilisés sous forme de liposomes ou de complexes ARN/lipides, tels que les lipoplexes et les niosomes57. Les gels de fibrine sont capables de soutenir la migration cellulaire tout en maintenant l'activité des lentivirus58. La surface de l'hydrogel à base de fibrine a été conjuguée à de la lipofectamine chargée d'ARNsi pour augmenter ses niveaux d'internalisation cellulaire et abattre les antagonistes (par exemple, caboche)59. Environ 20 % de siRNA libre ou complexé à la lipofectamine sont restés à la surface de la fibrine après 3 jours, indiquant ainsi que la charge négative de la fibrine ne semble pas influencer la rétention de surface des nanocomplexes. D'autre part, l'utilisation d'échafaudages injectables de chitosan-alginate contenant des lipoplexes d'ARNm a démontré la capacité d'induire une transfection locale in vivo et d'augmenter la production d'anticorps et les niveaux de prolifération des lymphocytes T par rapport à l'administration systémique de lipoplexes d'ARNm uniquement60. Notamment, il existe encore un nombre limité d'études publiées utilisant des hydrogels chargés d'ARN-liposome, ce qui pourrait s'expliquer par l'instabilité thermodynamique des liposomes et leur agrégation ultérieure dans un hydrogel chargé.

Des polymères cationiques tels que le polyéthylèneimine (PEI), le chitosane et la poly(l-lysine) (PLL) sont souvent utilisés pour créer des polyplexes62. Contrairement aux nanoporteurs à base de lipides, les polymères cationiques sont complètement solubles dans l'eau en raison de leur absence générale de fractions hydrophobes46. De plus, les polymères cationiques ont la capacité de comprimer les acides nucléiques à une taille plus petite que les lipides cationiques. Un inconvénient potentiel des nanoporteurs ARN-polymère est que, pour certaines NP molles et chargées, une agrégation peut se produire pendant le chargement, ce qui peut limiter la quantité d'ARN pouvant être chargée dans l'hydrogel63. Des hydrogels à base de collagène, qui ressemblent étroitement à la MEC naturelle, ont été utilisés pour la délivrance locale de nanocomplexes d'ARN. Un hydrogel de collagène spécifique était capable de délivrer de manière soutenue des nanocomplexes d'ARNsi/PEI in vitro pendant 10 jours32. Cependant, les protéines étrangères dans les hydrogels de collagène pourraient déclencher une réponse de corps étranger, ce qui pourrait entraver leur application biologique64. Le long de ces lignes, les hydrogels à base de HA peuvent être l'un des choix préférés pour la livraison d'ARN65. Des plasmides de miARN modifiés par la cyclooxygénase (COX-1 et COX-2) ont été chargés sur des complexes PLGA/PEI NP, puis intégrés dans des hydrogels HA65. Un profil de libération plus lent et plus soutenu de l'hydrogel a été détecté par rapport aux complexes plasmide/NP. Les interactions possibles des nanosupports polymères avec l'hydrogel pourraient affecter le taux de libération. En fait, l'agrégation et la désactivation des NP chargées d'ARN dans les hydrogels ont été rapportées63. Pour résoudre ce problème, le revêtement des NP avec de l'agarose66, la fixation covalente des NP au squelette de l'hydrogel67 ou des stratégies similaires peuvent être appliquées dans l'ingénierie de tels systèmes de délivrance.

Les NP colloïdales inorganiques (par exemple, l'or, l'oxyde de fer, la silice et les points quantiques) ont été utilisées dans la thérapie par ARN principalement pour leur processus de synthèse facile et leur grande disponibilité3. Par exemple, des hydrogels à base de PEI ont été conjugués avec une nanocapsule d'ARNsi-Au-Fe3O4. L'administration sous-cutanée d'hydrogel de nanocapsules a démontré une meilleure pénétration tumorale et un temps de circulation sanguine plus élevé par rapport à l'administration intraveineuse de nanocapsules seules22. Certes, les AuNPs permettent une grande variété de fonctionnalisations via la conjugaison or-thiol, étant largement utilisés dans les approches multimodales68. Les hydrogels d'ADN à points quantiques multifonctionnels contenant de la doxorubicine et de l'ARNsi ont réduit l'expression de l'EGFR beaucoup plus que l'ARNsi seul69. Les hydrogels d'ADN à points quantiques sont capables de fonctionner comme vecteur de livraison sans agents de transfection toxiques et ont démontré une efficacité thérapeutique in vivo élevée contre le cancer du sein. La combinaison d'échafaudages à noyau inorganique-hydrogel avec des NP colloïdales introduit la possibilité de nouvelles structures d'échafaudage avec une taille de noyau, une charge, des revêtements et un étirement/compression physique des hydrogels différents.

Le profil de libération de l'ARN du réseau d'hydrogel d'ingénierie, y compris la durée de disponibilité de l'ARN (à court terme par rapport à long terme) et le modèle de libération (continu par rapport à pulsatile), dépendra fortement de l'application cible. En conséquence, plusieurs conceptions d'hydrogel ont été utilisées pour faciliter la libération contrôlée d'ARN par des mécanismes passifs ou actifs. Alors que les mécanismes passifs peuvent permettre une libération continue à court et à long terme, les mécanismes actifs peuvent produire des modèles de libération pulsatile. Dans la section suivante, un examen complet de ces mécanismes de libération contrôlée d'ARN nus ou d'ARN-nanoporteurs à partir d'hydrogels est fourni (Fig. 5).

a, Le profil de libération ultime des nanoporteurs d'ARN et/ou d'ARN nus encapsulés est déterminé par les caractéristiques physiques de l'hydrogel et les interactions ARN-hydrogel. b, Lors de l'administration locale, la libération de l'ARN encapsulé peut être déclenchée par des stimuli externes ou internes. c, profils de libération illustratifs d'ARN nu encapsulé et/ou de nanoporteurs d'ARN. d, Profils de biodistribution illustratifs d'agents thérapeutiques à base d'ARN administrés sous forme nue ou en combinaison avec un système d'hydrogel. e, Profils d'accumulation locale illustratifs de la charge utile au site d'implantation sous forme nue ou en combinaison avec un système d'hydrogel.

La libération passive continue des hydrogels est obtenue par l'action individuelle ou la combinaison de facteurs tels que la diffusion, la dégradation du réseau d'hydrogel et le gonflement de l'hydrogel. Sur ce compte, la libération passive peut être ajustée par des caractéristiques d'hydrogel d'ingénierie telles que le poids moléculaire, la concentration de la matrice, la densité de réticulation, l'hydrophilie et la distribution de la taille des pores, en plus des chimies d'hydrogel susmentionnées pour interagir avec les ARN.

Des fonctionnalités hydrolytiquement dégradables, telles que des groupes ester, ont été incorporées dans le squelette de l'hydrogel comme moyen de contrôler le taux de libération72. À cette fin, sur la base des interactions thiol-ène, un hydrogel formé in situ a été fabriqué à l'aide d'une combinaison de PEG modifié par un thiol à huit bras (8-arm-PEG-SH) avec un PEG modifié par un acrylique à huit bras (8- bras-PEG-A) qui contient un groupe ester sur chaque bras ou un PEG modifié au mono(2-acryloyloxyéthyl)succinate à huit bras (8-bras-PEG-MAES) qui contient trois groupes ester hydrolysables sur chaque bras73. L'hydrogel avec les liaisons ester les plus élevées dans les réseaux macromoléculaires (8 bras-PEG-MAES) a présenté un gonflement et une dégradation plus rapides, ce qui induit une libération plus rapide des nanocomplexes ARN-PEI (85,09 ± 2,43 % sur 19 jours) par rapport aux deux autres formulations d'hydrogels.

Le taux de libération peut être davantage ajusté en ajustant la taille et la concentration du nanoporteur28. Les hydrogels DEX photoréticulés (DEX-HEMA) ont été fonctionnalisés de manière covalente avec du méthacrylate de PEI linéaire cationique (LPEI-GMA) via une liaison ester biodégradable74. l'ARNsi interagit électrostatiquement avec le PEI linéaire cationique. Ainsi, la libération du profil de siRNA a été affinée par le taux de dégradation des hydrogels DEX-HEMA via des liaisons ester biodégradables et le degré d'interactions siRNA/PEI, qui ont été obtenus en contrôlant l'hydrogel (8 et 12 % en poids) et/ou le nanoporteur (0, 5 et 10 μg). Les hydrogels ont pu libérer les siARN sur de longues périodes (9 à 17 jours). Remarquablement, la libération de profil soutenu observée de l'ARN du réseau d'hydrogel sur une longue période (semaines) peut être préjudiciable pour induire une réponse physiologique significative. En effet, la faible quantité d'ARN qui est libérée du réseau d'hydrogel ne peut être suffisante pour favoriser un effet cible que l'administration systémique (ou plusieurs administrations locales) peut atteindre.

Pour résoudre les problèmes associés à la libération passive, la livraison à la demande d'ARN à partir des hydrogels a été réalisée à l'aide de mécanismes actifs de libération. La libération active est obtenue en réponse à des stimuli internes (par exemple, pH et enzyme) ou externes (par exemple, photoradiation), qui peuvent faciliter la dégradation à la demande du réseau d'hydrogel et donc favoriser la libération d'ARN. Le déclenchement de la libération d'ARN par des stimuli externes introduit un contrôle supplémentaire de l'administration d'ARN à des doses définies et pendant des périodes spécifiques, offrant une alternative aux stratégies administrées par le médecin ou le patient.

Les hydrogels sensibles au pH contiennent souvent des liaisons basiques de Schiff, qui sont stables à pH 7,4 mais perturbées dans un environnement acide (par exemple, pH 6,8)75. De tels hydrogels conviennent à la libération à la demande d'ARN dans des maladies associées à un microenvironnement tissulaire acide (comme le cancer et l'infarctus du myocarde (IM)). Par exemple, un hydrogel sensible au pH a été créé sur la base d'une combinaison de NP de silice mésoporeuse fonctionnalisée par amine chargée de miARN (MSN), de PEG fonctionnalisé par aldéhyde (PEGCHO) et de α-CD76. La fabrication de l'hydrogel repose sur des interactions de Schiff et hydrophobes entre PEGCHO, α-CD et MSN. Dans un environnement légèrement acide (pH 6,8), les liaisons basiques de Schiff sont clivées pour produire un groupe fonctionnel aldéhyde, et MSN/miR-21-5p est libéré de l'hydrogel (75 % pendant 1 semaine in vitro) vers la région de l'infarctus. Alors qu'à pH 7,4, seulement 6 % des nanocomplexes MSN/siARN ont été libérés de l'hydrogel. Fait intéressant, la quantité d'ARN libéré lors des stimuli de pH était efficace en tant que traitement MI.

Les hydrogels sensibles aux enzymes contiennent normalement un réseau polymère qui est réticulé avec un lieur peptidique sensible aux enzymes77. En présence d'une certaine enzyme (par exemple, la métallopeptidase matricielle 2 (MMP-2), la protéase, la trypsine et le lysozyme), le lieur peptidique est rompu, ce qui conduit à la libération de l'ARN piégé à partir des hydrogels. Dans ce sens, des hydrogels à base de HA ont été formés par des liaisons hydrozone (c'est-à-dire, HA modifié par aldéhyde et HA modifié par hydrazide) et des agents de réticulation peptidiques dégradables par la protéase78. Ensuite, le HA modifié par CD a été introduit dans le système d'hydrogel pour séquestrer l'ARNsi modifié par le cholestérol, comme décrit précédemment40. Comme prévu, l'hydrogel a été érodé et l'ARNsi ciblant MMP2 a été libéré en réponse aux niveaux de protéase (par exemple, la collagénase) pour le traitement MI60. Dans une autre étude, un hydrogel dégradable MMP-2 a été chargé avec des polyplexes d'ARNsi-facteur de croissance tumorale β1, qui ont ensuite été adsorbés sur des fibres électrofilées79. Des concentrations élevées de MMP-2 ont favorisé une libération plus rapide des polyplexes en raison de la dégradation du peptide de substrat MMP-2 dans les hydrogels, alors que l'ajout de MMP-2 n'a eu presque aucune influence sur la libération d'ARNsi à partir des hydrogels contenant des agents de réticulation non dégradables MMP-2.

Les hydrogels sensibles à la lumière offrent un contrôle spatial et temporel à la demande. Généralement, ces hydrogels contiennent des fractions photoclivables simples ou multiples (par exemple, des lieurs à base de nitrobenzyle avec des liaisons ester ou amide) avec des propriétés de dégradation variables en réponse à la longueur d'onde et à l'intensité de la lumière, ainsi qu'au temps de rayonnement. Alors que l'ARN nu est attaché au réseau d'hydrogel via des liaisons photolabiles, les nanoporteurs d'ARN sont encapsulés dans l'hydrogel réticulé par ces liaisons photosensibles. Le PEG-di(acrylate photolabile) photodégradable (PEG-DPA) a toujours été utilisé comme élément de base dans ces hydrogels50. Lors d'une exposition à la lumière ultraviolette (UV), les groupes ester liés aux groupes photolabiles ortho-nitrobenzyl se clivent en fragments acétal et acide, favorisant la libération d'ARNsi. Des hydrogels photolabiles ont également été préparés en utilisant l'addition de Michael pour contrôler la libération de nanocomplexes80 d'ARNsi-PEI. Les hydrogels photodégradables avec la plus faible quantité de fractions photolabiles ont montré une augmentation du taux de dégradation hydrolytique des liaisons ester, ce qui améliore la libération de siARN thérapeutiques. En outre, la libération du profil de siARN à partir d'hydrogels photolabiles a également été affectée par l'exposition à la lumière UV. Remarquablement, la livraison sélective de miARN a été obtenue en utilisant des hydrogels à base de PEG via une réaction de clic sans cuivre et conjugués avec Chol-miR-26a clivable par UV, ce qui permet de contrôler la libération de miARN en adaptant le temps d'irradiation UV et l'intensité UV.

Dans l'ensemble, une conception appropriée d'hydrogels avec des lieurs photodégradables peut permettre la libération à la demande d'ARN thérapeutique lors d'un rayonnement UV. Cependant, en raison de la faible pénétration de la lumière UV, ces hydrogels peuvent ne pas convenir à une utilisation dans les tissus profonds.

L'administration d'hydrogel de produits thérapeutiques à base d'ARN a été appliquée dans diverses applications biomédicales (tableau 2). Les hydrogels sont principalement utilisés pour faciliter l'administration locale de produits thérapeutiques à base d'ARN sur le site de la maladie et pour protéger l'ARN des réponses immunitaires innées. Cependant, selon la pathologie de la maladie, les hydrogels peuvent être modifiés pour produire divers profils de libération afin de maximiser l'efficacité des thérapeutiques à base d'ARN. Ci-dessous, nous soulignons principalement l'utilisation d'hydrogels de délivrance d'ARN dans le traitement du cancer, la régénération osseuse, la réparation cardiaque et la cicatrisation des plaies (Fig. 6).

La conjonction d'ARN nu ou de nanoporteurs d'ARN avec des hydrogels multifonctionnels peut trouver de multiples applications biomédicales, telles que la thérapie du cancer, la cicatrisation des plaies, la régénération osseuse et la réparation cardiaque.

Le traitement systémique du cancer est utile pour les métastases, mais est également associé à une toxicité systémique et à une possible immunogénicité due à une fuite/accumulation dans les principaux organes. Dans ce contexte, les hydrogels pourraient faciliter l'administration locale à long terme et soutenue de thérapies à base d'ARN afin de réduire les effets secondaires potentiels tout en attaquant la tumeur primaire24,67, en reprogrammant la tumeur primaire pour prévenir les métastases81 et/ou en inhibant la récidive de la tumeur primaire après résection chirurgicale68 . En conséquence, différents types d'ARNm ou de miARN oncogènes activés peuvent être efficacement inhibés par la technologie ARNi pour inhiber la croissance tumorale. Par exemple, les NP contenant des agents thérapeutiques à base d'ARN (par exemple, des miARN) peuvent être intégrés dans une matrice d'hydrogel, qui est à son tour implantée à côté de la tumeur24,81. Remarquablement, un réseau d'hydrogel composé d'un système à deux composants, à savoir les interactions de base de Schiff entre un polysaccharide oxydé et un dendrimère contenant une amine, a démontré l'utilisation du rapport des groupes aldéhyde sur amine pour contrôler le taux de libération de l'ARN thérapeutique. Cependant, les hydrogels hautement réticulés peuvent entraver la libération de produits thérapeutiques à base d'ARN, réduisant ainsi l'efficacité thérapeutique. Pour résoudre ce problème, des hydrogels polyplex injectables à un composant ont été utilisés pour administrer des agents thérapeutiques à base d'ARN (par exemple, des ARNsi) avec une plus grande efficacité19,21. Typiquement, ces systèmes polyplex contiennent une fraction thermosensible qui permet la transition sol-gel lors de l'injection dans le tissu cible. Par la suite, le taux de libération des polyplexes contenant de l'ARN à partir de ces gels dépend de leur taux de dissolution, qui peut être davantage contrôlé en incorporant des lieurs dégradables sensibles à l'hydrolyse ou à l'activité enzymatique. Par conséquent, l'administration par hydrogel d'agents thérapeutiques à base d'ARN pour le traitement du cancer implique une rétention prolongée des nano-vecteurs autour de la tumeur, ce qui améliore l'absorption par la population particulière de cellules cancéreuses. Cela devient crucial lorsqu'il s'agit de tumeurs cérébrales, car ces plateformes sont capables de surmonter les barrières biologiques (principalement la barrière hémato-encéphalique) pour délivrer des traitements au tissu cérébral. En général, les hydrogels pour l'administration de thérapies à base d'ARN dans le cancer ont démontré une biodisponibilité accrue et une accumulation accrue de tumeurs avec moins de localisation dans les tissus non cibles. Dans le contexte du cancer, la délivrance d'hydrogel d'ARN ne se limite pas au silence des gènes oncogènes, et la prochaine grande réalisation à l'horizon pourrait être la manipulation de facteurs immunomodulateurs pour recruter des cellules immunitaires pour l'immunothérapie contre le cancer82.

La régénération et la réparation osseuses sont un autre domaine dans lequel la délivrance d'ARN par hydrogel s'est révélée prometteuse72,75. La cicatrisation osseuse repose sur plusieurs mécanismes dynamiques et spatio-temporels, y compris les phases inflammatoires, de réparation et de remodelage au niveau cellulaire crucial (c'est-à-dire les cellules inflammatoires, les cellules vasculaires, les progéniteurs ostéochondraux et les ostéoclastes) et moléculaire (c'est-à-dire les cytokines pro-inflammatoires, la croissance et facteurs angiogéniques et pro-ostéogéniques)83. En conséquence, il est crucial que les hydrogels modulent la libération spatio-temporelle et dose-contrôlée de l'ARN thérapeutique pour répondre au microenvironnement très complexe présent lors de la régénération osseuse. De même, si les hydrogels doivent être mis en œuvre comme un échafaudage, leur dégradation doit être en corrélation avec le taux de tissu incarné pour fournir un support mécanique suffisant. Compte tenu de ces exigences, les hydrogels photodégradables ont montré un immense potentiel pour faciliter la libération à la demande d'ARN thérapeutiques80. Dans ces systèmes, les hydrogels contiennent à la fois des liaisons hydrolytiquement dégradables (par exemple, des liaisons disulfure et/ou ester) ainsi que des sites photolytiquement dégradables (liaisons thiol-acrylate). Par conséquent, le rayonnement UV induit une photodégradation des liaisons photolabiles dans le réseau d'hydrogel, affectant les propriétés physiochimiques de l'hydrogel telles que le gonflement et la vitesse de dégradation. Les résultats ont montré que le rayonnement UV peut conduire à une libération plus rapide des siARN de ces hydrogels, et que le taux de libération associé peut être encore modifié en ajustant le rapport des groupes photolabiles dans la composition de l'hydrogel. Les hydrogels de ce type permettent un réglage temporel de la présentation de l'ARNi directement sur le site malade, qui est connu pour améliorer la formation osseuse84. Bien que des études de recherche aient exploré la délivrance d'agents thérapeutiques induisant l'ostéogenèse, il est également possible d'étudier des réponses cellulaires supplémentaires, y compris l'angiogenèse et l'infiltration cellulaire.

L'infarctus du myocarde résulte d'une occlusion de l'artère coronaire, produisant une ischémie locale, des lésions tissulaires et, finalement, une insuffisance cardiaque. Il existe des approches intéressantes qui ont été appliquées pour améliorer l'homéostasie et l'angiogenèse de la MEC ou pour prévenir la fibrose et le déséquilibre calcique, à savoir la délivrance de siARN, de miARN et d'ARN en épingle à cheveux courts (shARN)85. Remarquablement, l'utilisation d'hydrogels auto-cicatrisants qui sont injectés dans le site de l'infarctus à l'aide d'approches peu invasives (par exemple, des cathéters) et qui sont capables de se reformer après cet arrêt du cisaillement a été une option prometteuse pour relever le défi de l'administration et de la rétention des thérapeutiques ARNi86 . À cette fin, une variété de chimies, y compris des liaisons ioniques87 et des liaisons covalentes dynamiques (liaisons hydrazone25 et interactions invité-hôte40), ont été mises en œuvre pour produire des hydrogels auto-cicatrisants injectables pour la délivrance d'ARNi. Parmi eux, les hydrogels invité-hôte (impliquant des molécules de CD) peuvent faciliter une libération plus lente d'ARNi modifié par le cholestérol via des interactions hydrophobes. Des liaisons sensibles aux stimuli (par exemple, sensibles aux protéases78 et sensibles au pH76) ont également été utilisées comme autres moyens pour obtenir une libération à la demande à partir d'hydrogels auto-cicatrisants injectables. En particulier, ces deux stimuli ont été choisis parce que l'IM est associé à des changements dans le microenvironnement tissulaire, y compris une réduction du pH (de 7,4 à 6,8) et une régulation locale de l'activité protéolytique. Cela souligne l'importance de considérer la pathologie de la maladie lors de la conception d'hydrogels pour la livraison d'ARN. En général, un avantage significatif de l'administration d'ARNi à l'aide d'hydrogels auto-cicatrisants injectables est que l'administration d'une dose unique de tels systèmes peut restaurer de manière significative et continue le myocarde infarci et améliorer la fonction cardiaque sur une période prolongée (de un à trois mois). Compte tenu du rôle de la réponse immunitaire dans la progression et la réparation de l'infarctus du myocarde, les hydrogels peuvent jouer un rôle essentiel dans la fourniture de thérapies à base d'ARN pour la manipulation des macrophages et des cellules T régulatrices, limitant les réponses pro-inflammatoires et augmentant les cytokines régénératives dans la région de l'infarctus.

La cicatrisation des plaies est un processus bien orchestré et régulé qui peut être divisé en trois phases qui se chevauchent : hémostase et inflammation, prolifération et remodelage tissulaire88. Cependant, ce processus devient gravement dérégulé par des conditions physiopathologiques. Les thérapies ARNi ont déjà montré leur potentiel pour traiter les trois phases et faciliter ainsi la régénération fonctionnelle des tissus. Les hydrogels peuvent jouer un rôle central à la fois dans l'administration locale de thérapies ARNi et dans la fourniture d'une matrice artificielle pour faciliter le processus de guérison. Par exemple, des hydrogels thermosensibles (par exemple, le Pluronic F-127, la méthylcellulose et l'agarose) ont été couramment utilisés pour délivrer des miARN ou des siARN afin d'accélérer la cicatrisation des plaies89. Un inconvénient de ces hydrogels peut être l'incapacité de contrôler le taux de libération des agents thérapeutiques ARNi encapsulés.

Pour résoudre ce problème, des hydrogels réticulés physiquement et chimiquement ont été utilisés, et le degré de réticulation a été utilisé pour contrôler le taux de libération des thérapeutiques ARNi. Un exemple courant d'hydrogels physiquement réticulés est l'assemblage couche par couche de deux biopolymères chargés de manière opposée90. L'augmentation du nombre de couches a conduit à une libération lente d'ARNi thérapeutique à partir de ces hydrogels. Compte tenu de leur nature physique, ces gels sont capables de libérer de l'ARNi sur une durée de 2 semaines. Pour les hydrogels chimiquement réticulés, d'autres variables peuvent également affecter le taux de libération des thérapeutiques ARNi. Cela dépend généralement des entités impliquées dans la formation des réticulations chimiques au sein de l'hydrogel. Par exemple, la réticulation pourrait être le résultat de liaisons de base de Schiff entre les groupes aldéhyde et amine sur les matrices polymères91. Ces hydrogels se dégradent souvent lentement sur une période d'un mois et, par conséquent, ils donnent un profil de libération plus long pour les thérapies ARNi. À l'inverse, les hydrogels formés à la suite d'interactions entre la matrice polymère et le nano-vecteur ARNi sont dégradés plus rapidement (maximum, sept jours), ce qui donne un profil de libération plus court92,93. Dans ces cas, il existe une corrélation directe entre le nombre de groupes fonctionnels actifs sur le nano-vecteur et la densité de réticulation de l'hydrogel correspondante. En conséquence, le taux de libération d'ARNi encapsulé peut être simplement réglé en ajustant la concentration de nanoporteur dans l'hydrogel. Notamment, les nanoporteurs avec des fonctionnalités de surface actives peuvent être incorporés dans des réseaux d'hydrogel chimiquement réticulés comme un moyen de mieux contrôler le taux de libération des ARNi thérapeutiques28. Les hydrogels chargés de miARN stimulent la cicatrisation des plaies en déclenchant la résolution de la phase inflammatoire. Les résultats ont montré une infiltration macrophage élevée et une polarisation locale efficace des macrophages vers le phénotype M2 in vivo. Les hydrogels, avec leur absorption d'eau remarquablement élevée, favorisent la fixation et la croissance des cellules, ce qui améliore la cicatrisation des plaies. Ces exemples d'hydrogel donnent un spectre de différents profils de libération temporelle pour la thérapeutique ARNi, ce qui est particulièrement bénéfique si l'on considère que la cicatrisation des plaies consiste en une séquence soigneusement orchestrée d'événements biologiques.

Notamment, le risque d'infection ou de traumatisme localisé est couramment associé à l'utilisation de méthodes conventionnelles de fermeture des plaies (par exemple, les sutures). Par conséquent, l'utilisation d'adhésifs à base d'hydrogel, qui se fixent fortement à la plaie, peut être utilisée comme barrière physique pour protéger la plaie des risques mentionnés ci-dessus qui affecteront fortement la réépithélialisation et le taux de guérison94.

Les molécules d'ARN ont reçu beaucoup d'attention pour l'immunomodulation, principalement en raison du silençage de l'ARN de facteurs cruciaux dans les cellules immunitaires95. Des hydrogels adhésifs ont été utilisés comme pansements immunomodulateurs. Pour la livraison combinée de chimio-attractants de cellules dendritiques (DC) (MIP3a) et de microparticules chargées d'ADNp-siARN aux cellules présentatrices d'antigène, un hydrogel in situ réticulable et à dégradation rapide a été développé96. Les DC ont pu infiltrer les hydrogels et phagocyter efficacement les microparticules portant le pDNA-siRNA. Les gels ont attiré quatre à six fois plus de DC par rapport à un bolus équivalent. Une étude plus récente a montré que, lors de la délivrance in vivo d'ARNm-lipoplexes chargés dans un hydrogel de chitosan-alginate, la prolifération des lymphocytes T et la sécrétion d'interféron-γ étaient toutes deux augmentées60. À la semaine 1, une réponse humorale a été observée pour les hydrogels chargés de lipoplex, tandis que les vaccins à base de protéines n'ont provoqué la production d'IgG que 2 semaines après l'injection, ce qui a renforcé leurs applications en tant que méthode d'immunisation viable contre plusieurs maladies.

Le processus d'angiogenèse est étroitement lié à la cicatrisation et à la régénération des tissus. Stimuler à la fois la formation et la maturation des vaisseaux sanguins présente donc un grand intérêt, notamment dans le traitement de certaines plaies cutanées chroniques. Le silence localisé de gènes exprimés de manière ubiquitaire (par exemple, mapk-1) dans un lit de plaie ouverte a été démontré à l'aide d'un hydrogel d'agarose chargé de siRNA97 liposomal. La livraison de NPs d'ARNsi via des hydrogels incorporant du polyuréthane (PUR) et ses dérivés, le polyester uréthane (PEUR) ou le poly(thiocétal uréthane) (PTK-UR), a également été explorée pour l'angiogenèse98. La modulation de la vitesse de libération a provoqué des changements dans le profil d'insonorisation in vivo. Faire taire la protéine 2 du domaine prolyl hydroxylase (PHD2) a entraîné l'expression du facteur de croissance endothélial vasculaire et du facteur de croissance des fibroblastes, tandis que le volume et l'épaisseur vasculaires dans les hydrogels ont également augmenté. L'utilisation de ces hydrogels pour la délivrance locale d'ARNsi PHD2 s'est révélée très prometteuse pour favoriser l'angiogenèse pour la cicatrisation des plaies.

Certaines autres applications signalées, telles que les lésions de la moelle épinière, la fibrose et les maladies inflammatoires, sont résumées dans le tableau 2.

Les systèmes de délivrance à grande échelle qui peuvent être implantés localement sur le tissu pathologique tout en évitant les complications associées à la délivrance systémique de thérapies à base d'ARN, ont attiré l'attention des chercheurs dans le domaine au cours des dernières décennies. En particulier, les hydrogels peuvent être utilisés pour administrer efficacement à la fois des petites et des macromolécules, telles que des agents chimiothérapeutiques, des protéines et du matériel génétique (tel que l'ARN), ainsi que des thérapies à base de nanoparticules. Les hydrogels en tant que cadre matriciel tridimensionnel ont attiré l'attention en thérapeutique en raison de leur biocompatibilité, de leur biodégradabilité, de leur capacité de chargement de médicament et de leur libération contrôlée de médicament. Par rapport à l'administration systémique, les systèmes d'hydrogel présentent de nombreux avantages, tels qu'une administration d'ARN contrôlée localement, une faible concentration d'ARN sanguin, une perméabilité élevée, peu d'effets secondaires toxiques, l'évitement du métabolisme hépatique de premier passage et un minimum de douleur et d'inconfort70,75. La combinaison d'une plate-forme locale pour traiter et rééduquer le tissu pathologique avec une administration systémique pour traiter une niche de maladie distante existante conférerait des plates-formes thérapeutiques translationnelles très efficaces avec de meilleurs résultats cliniques81. Pour passer au niveau supérieur, des hydrogels à grande échelle ont récemment été développés avec des blocs de construction nano/micro hydrogel99. La dégradation hydrolytique des hydrogels à grande échelle a ensuite permis la libération progressive de nano/micro hydrogels chargés d'ARN sans laisser de biomatériau résiduel sur le site de la maladie après le traitement. L'équilibre entre la complexité de la conception de l'hydrogel-ARN, les coûts de fabrication, les politiques réglementaires et la libération efficace dans le tissu cible doit être évalué en détail afin que ces stratégies puissent être couramment appliquées dans les procédures cliniques.

L'emplacement de la maladie et le tissu ciblé dicteront les attributs physiques nécessaires de l'hydrogel tandis que le type de maladie déterminera le profil de libération d'ARN spatio-temporel approprié. Les hydrogels injectables aux propriétés d'auto-guérison sont extrêmement utiles pour l'administration cardiaque, tandis que les hydrogels topiques aux propriétés adhésives sont préférés pour l'administration d'ARN à la peau. Par exemple, les hydrogels auto-cicatrisants peuvent résister aux forces de cisaillement lors de l'injection ainsi qu'aux forces dynamiques générées par les muscles battants après l'injection du myocarde. D'autres paramètres doivent être pris en considération lorsque les hydrogels sont également destinés à servir de matrice d'échafaudage pour favoriser la régénération tissulaire. Cela inclut des paramètres tels que la robustesse mécanique et le taux de dégradation des hydrogels, qui peuvent inévitablement affecter le taux de libération des thérapeutiques à base d'ARN encapsulé. Par exemple, la délivrance d'ARN au tissu osseux lésé doit être proportionnée au délai de guérison (environ 3 à 4 semaines)33. Ainsi, selon le type d'ARN et son association avec une phase de cicatrisation spécifique, le délai de délivrance peut varier de plusieurs jours à plusieurs mois100. De plus, des changements associés à la maladie dans un microenvironnement tissulaire, tels qu'un pH modifié ou une régulation positive de certaines enzymes, peuvent être mis en œuvre dans la conception de l'hydrogel pour déclencher la libération d'ARN.

Comme mentionné ci-dessus, les applications biomédicales de la délivrance d'ARN par hydrogel peuvent aller de la régénération tissulaire à la thérapie du cancer. Cependant, un domaine inexploré est l'utilisation d'échafaudages d'hydrogel pour soutenir les interactions ARN-cellule. Ici, les hydrogels fonctionnent comme une zone de transit pour la régulation et l'ingénierie des gènes lorsque les cellules migrent dans les hydrogels pour interagir avec les ARN. Ce concept a été utilisé pour incorporer des cellules stromales mésenchymateuses humaines précédemment génétiquement modifiées dans un échafaudage de cryogel101. Ces cellules génétiquement modifiées peuvent libérer certains anticorps capables de déclencher des réponses anti-tumorales médiées par les lymphocytes T. En fin de compte, les échafaudages d'hydrogel pour les interactions ARN-cellule pourraient avoir un effet combinatoire en éditant simultanément certains gènes dans les cellules et en soutenant leur prolifération et leur survie, assurant la libération constante de niveaux efficaces d'anticorps.

Une autre application prometteuse des hydrogels dans ce domaine est la délivrance de nano-vaccins à ARN. La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) fait toujours rage partout dans le monde, et la vaccination est la meilleure défense. Après des efforts inlassables, deux vaccins à base d'ARNm basés sur des NP lipidiques (BNT162b2 de Pfizer/BioNTech et mRNA-1273 de Moderna) sont désormais utilisés en clinique. Des hydrogels injectables ont récemment été utilisés pour l'administration locale de nano-vaccins polymères contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) (contenant la protéine de pointe du virus SARS-CoV-2 avec/sans adjuvant) dans des modèles animaux102. Fait intéressant, les résultats montrent que l'administration soutenue du domaine de liaison au récepteur (RBD) du nano-vaccin à protéine de pointe SARS-CoV-2 dans une formulation de dépôt d'hydrogel injectable a permis d'obtenir des titres totaux d'IgG anti-RBD plus élevés que les contrôles du vaccin bolus. Un concept similaire peut être appliqué aux vaccins actuels à ARNm du SRAS-CoV-2 en les incorporant dans des hydrogels. Actuellement, ces nano-vaccins à ARNm nécessitent deux doses séparées de 3 à 4 semaines. L'utilisation de capsules d'hydrogel à libération pulsatile pourrait libérer les vaccins par impulsions pendant 3 à 4 semaines, qui, si elles sont injectées avec des nano-vaccins gratuits, pourraient fournir une vaccination en une seule injection103. Cependant, il convient également de noter que peu a été fait pour examiner la stabilité in vivo de l'ARNm dans des hydrogels dans des conditions physiologiques pendant une si longue période de temps, ce qui sera un domaine important pour les études futures. En effet, pour les ARN plus gros tels que l'ARNm, une stabilité sous-optimale ne provoque qu'une expression protéique transitoire à court terme et nécessite des véhicules de livraison comme les NP pour les protéger de la dégradation enzymatique et améliorer leur efficacité de transfection. L'utilisation d'hydrogels pour la livraison d'ARNm nu a rarement été rapportée. Ainsi, pour les efforts futurs visant à modifier les grands ARN pour améliorer la stabilité et la transfection, l'application d'hydrogels pour la livraison d'ARN nu sera plus fructueuse. Un autre problème avec les nano-vaccins à ARNm est qu'ils doivent être stockés et expédiés à basse température. Compte tenu des rares preuves actuelles, il sera important d'identifier les hydrogels adaptés au stockage à long terme de l'ARNm à 4 ° C ou même à température ambiante. Avec des recherches plus poussées, l'administration de vaccins à base d'ARNm par hydrogel pourrait devenir une alternative viable aux méthodes traditionnelles d'immunisation par acide nucléique.

Dans cette revue, nous avons discuté de l'utilisation d'hydrogels comme systèmes de délivrance d'ARN, de la conception aux applications biomédicales. La recherche discutée ici démontre que les systèmes d'hydrogel sont capables non seulement d'une livraison locale soutenue d'ARN (ce qui évite l'administration répétée) mais aussi d'un contrôle spatial et temporel sur le taux de libération. Une enquête plus approfondie in vivo sur les caractéristiques des hydrogels chargés d'ARN, telles que la dégradabilité, la clairance, la libération contrôlée et la réponse aux corps étrangers, est nécessaire de toute urgence. On s'attend à ce que des améliorations continues dans la conception et la fabrication des hydrogels rapprochent ces matériaux passionnants des applications cliniques de la thérapie par ARN.

Yin, H. et al. Vecteurs non viraux pour la thérapie génique. Nat. Révérend Genet. 15, 541-555 (2014).

Article CAS Google Scholar

Wu, SY, Lopez-Berestein, G., Calin, GA & Sood, AK Thérapies ARNi : droguer l'indrugable. Sci. Trad. Méd. 6, 240ps7 (2014).

Article Google Scholar

Mendes, BB et al. Nanolivraison d'acides nucléiques. Nat. Rev. Methods Primers 2, 24 (2022).

Article CAS Google Scholar

Sahin, U., Karikó, K. & Türeci, Ö. Thérapeutique à base d'ARNm - développement d'une nouvelle classe de médicaments. Nat. Rev. Drug Discov. 13, 759–780 (2014).

Article CAS Google Scholar

Davidson, BL & McCray, PB Perspectives actuelles pour les thérapies basées sur l'interférence ARN. Nat. Révérend Genet. 12, 329-340 (2011).

Article CAS Google Scholar

Peng, Y. & Croce, CM Le rôle des microARN dans le cancer humain. Transduct de signal. Cible Ther. 1, 15004 (2016).

Article Google Scholar

Paunovska, K., Loughrey, D. & Dahlman, JE Systèmes d'administration de médicaments pour les thérapies à base d'ARN. Nat. Révérend Genet. 23, 265-280 (2022).

Article CAS Google Scholar

Ku, SH, Jo, SD, Lee, YK, Kim, K. & Kim, SH Modifications chimiques et structurelles de la thérapeutique ARNi. Adv. Déliv. Rév. 104, 16–28 (2016).

Article CAS Google Scholar

Lee, SH, Kang, YY, Jang, H.-E. & Mok, H. Systèmes conjugués précliniques actuels à base de petits ARN interférents (siARN) pour la thérapeutique de l'ARN. Adv. Déliv. Rév. 104, 78–92 (2016).

Article CAS Google Scholar

Kulkarni, JA, Witzigmann, D., Chen, S., Cullis, PR et van der Meel, R. Technologie de nanoparticules lipidiques pour la traduction clinique de la thérapeutique des siARN. Acc. Chim. Rés. 52, 2435-2444 (2019).

Article CAS Google Scholar

Bergen, JM, Park, I.-K., Horner, PJ & Pun, SH Approches non virales pour la délivrance neuronale d'acides nucléiques. Pharm. Rés. 25, 983–998 (2008).

Article CAS Google Scholar

Lokugamage, MP, Sago, CD, Gan, Z., Krupczak, BR & Dahlman, JE Les nanoparticules contraintes délivrent des siARN et des sgARN aux cellules T in vivo sans cibler les ligands. Adv. Mater. 31, 1902251 (2019).

Article CAS Google Scholar

Fenton, OS, Olafson, KN, Pillai, PS, Mitchell, MJ et Langer, R. Progrès des biomatériaux pour l'administration de médicaments. Adv. Mater. 30, 1705328 (2018).

Article Google Scholar

Matz, RL et al. L'exposition au polyplex inhibe le cycle cellulaire, augmente la réponse inflammatoire et peut provoquer l'expression des protéines sans division cellulaire. Mol. Pharm. 10, 1306-1317 (2013).

Article CAS Google Scholar

Singh, A. et al. Un centre d'amorçage immunitaire synthétique injectable assure la médiation efficace de la commutation de classe de cellules T et de la réponse T-helper 1 contre le lymphome à cellules B. J. Contrôle. Communiqué 155, 184–192 (2011).

Article CAS Google Scholar

Manaka, T. et al. Livraison locale d'ARNsi à l'aide d'une application de polymère biodégradable pour améliorer la formation osseuse induite par le BMP. Biomatériaux 32, 9642–9648 (2011).

Article CAS Google Scholar

Kozlowska, AK et al. Les sphères de soie d'araignée bio-ingénierie fonctionnalisées améliorent la résistance aux nucléases et l'activité des thérapeutiques oligonucléotidiques, fournissant une stratégie pour le traitement du cancer. Acta Biomater. 59, 221-233 (2017).

Article CAS Google Scholar

Takahashi, H., Wang, Y. & Grainger, DW Distribution locale d'ARNsi basée sur un dispositif contre la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) dans un modèle d'implant sous-cutané murin pour inhiber l'encapsulation fibreuse. J. Contrôle. Version 147, 400–407 (2010).

Article CAS Google Scholar

Kim, Y.-M., Park, M.-R. & Song, S.-C. Hydrogel polyplex injectable pour la délivrance localisée et à long terme de siARN. ACS Nano 6, 5757–5766 (2012).

Article CAS Google Scholar

Browne, S. et al. Modulation de l'inflammation et de l'angiogenèse et modifications de l'activité ECM GAG via une double administration d'acides nucléiques. Biomatériaux 69, 133–147 (2015).

Article CAS Google Scholar

Kim, Y.-M. & Song, S.-C. Hydrogel de micelleplex ciblable pour une délivrance d'ARNsi efficace et systémique à long terme. Biomatériaux 35, 7970–7977 (2014).

Article CAS Google Scholar

Zhang, Z.-Q., Kim, Y.-M. & Song, S.-C. Hydrogel injectable et quadruple fonctionnel comme alternative à l'administration intraveineuse pour un meilleur ciblage tumoral. ACS Appl. Mater. Interfaces 11, 34634–34644 (2019).

Article CAS Google Scholar

Bhosle, SM et al. Unification in vitro et in vivo des écarts d'expression de l'ARNm IVT dans le muscle squelettique par mécanotransduction. Biomatériaux 159, 189–203 (2018).

Article CAS Google Scholar

Conde, J., Oliva, N., Atilano, M., Song, HS & Artzi, N. Échafaudage d'hydrogel à triple hélice à ARN auto-assemblé pour la modulation des microARN dans le microenvironnement tumoral. Nat. Mater. 15, 353–363 (2016).

Article CAS Google Scholar

Yang, H. et al. L'invention concerne un système de délivrance de miARN in vivo pour restaurer le myocarde infarci. ACS Nano 13, 9880–9894 (2019).

Article CAS Google Scholar

Han, C. et al. La livraison de miR-675 par des exosomes dérivés de cellules souches encapsulés dans un hydrogel de fibroïne de soie prévient le dysfonctionnement vasculaire induit par le vieillissement dans la patte arrière de la souris. Mater. Sci. Ing. C 99, 322–332 (2019).

Article CAS Google Scholar

Lu, Y.-J. et coll. Hydrogel de chitosan thermosensible injectable contenant de l'oxyde de graphène ciblant l'EGFR chargé de CPT-11 et du shRNA SLP2 pour l'administration localisée de médicaments/gènes dans le traitement du glioblastome. Int. J. Mol. Sci. 21, 7111 (2020).

Saleh, B. et al. L'immunomodulation locale à l'aide d'un hydrogel adhésif chargé de nanoparticules chargées de miARN favorise la cicatrisation des plaies. Petit 15, 1902232 (2019).

Article Google Scholar

Lin, Q. et al. Hydrogel supramoléculaire injectable formé à partir d'α-cyclodextrine et de dendron poly(l-lysine) fonctionnalisé par l'arginine PEGylée pour une délivrance soutenue du plasmide shRNA MMP-9. Acta Biomater. 49, 456–471 (2017).

Article CAS Google Scholar

Alam, P. et al. L'inhibition des gènes Rb1 et Meis2 associés à la sénescence dans les cardiomyocytes adultes entraîne la réentrée du cycle cellulaire et la réparation cardiaque après l'infarctus du myocarde. Confiture. Cœur Assoc. 8, e012089 (2019).

Article CAS Google Scholar

San Juan, A. et al. Développement d'un polymère fonctionnalisé pour le revêtement de stent dans la délivrance artérielle de petits ARN interférents. Biomacromolécules 10, 3074–3080 (2009).

Article CAS Google Scholar

Peng, H. et al. La livraison soutenue du complexe siRNA/PEI à partir d'hydrogels formant in situ inhibe puissamment la prolifération du cancer gastrique. J. Exp. Clin. Cancer Rés. 35, 57 (2016).

Article Google Scholar

Wang, Y., Malcolm, DW & Benoit, DSW La livraison contrôlée et soutenue de siARN/NP à partir d'hydrogels accélère la guérison des fractures osseuses. Biomatériaux 139, 127–138 (2017).

Article CAS Google Scholar

Ding, F. et al. Un nanogel d'acide nucléique réticulé pour une délivrance efficace d'ARNsi et une thérapie antitumorale. Angew. Chim. Int. Éd. 57, 3064–3068 (2018).

Article CAS Google Scholar

Ma, H. et al. Hydrogels PLGA-PEG-PLGA thermosensibles chargés de PLK1shRNA et de doxorubicine pour le traitement de l'ostéosarcome. Biomatériaux 35, 8723–8734 (2014).

Article CAS Google Scholar

Miura, N. et al. De petits ARN humains dérivés du RGM249 régulent potentiellement la malignité des tumeurs. Nucleic Acid Ther. 23, 332–343 (2013).

Article CAS Google Scholar

Chun, YY et al. Hydrogel de gélatine à charge positive-siSPARC injectable pour la thérapie anti-cicatrices d'ARNsi dans la chirurgie de filtration post-glaucome. Sci. Rép. 11, 1470 (2021).

Article CAS Google Scholar

Radmanesh, F. et al. La livraison par hydrogel de nanoparticules de polyplex inhibiteur de microARN-92a induit une angiogenèse localisée. Angiogenèse 24, 657–676 (2021).

Article CAS Google Scholar

Li, Y. et al. La promotion de la régénération osseuse par une régulation positive du couplage angiogénique-ostéogénique à l'aide de microARN-26a. Biomatériaux 34, 5048–5058 (2013).

Article CAS Google Scholar

Wang, LL et al. La livraison soutenue de miARN à partir d'un hydrogel injectable favorise la prolifération des cardiomyocytes et la régénération fonctionnelle après une lésion ischémique. Nat. Biomédical. Ing. 1, 983–992 (2017).

Article CAS Google Scholar

Prince, E. & Kumacheva, E. Conception et applications d'hydrogels fibrillaires biomimétiques artificiels. Nat. Rév. Mater. 4, 99–115 (2019).

Article Google Scholar

Li, Y., Xiao, Y. & Liu, C. L'horizon de la matériobiologie : une perspective sur les comportements cellulaires guidés par les matériaux et l'ingénierie tissulaire. Chim. Rév. 117, 4376–4421 (2017).

Article CAS Google Scholar

Vázquez-González, M. & Willner, I. Hydrogels à base de biomolécules sensibles aux stimuli et leurs applications. Angew. Chim. Int. Éd. 59, 15342–15377 (2020).

Article Google Scholar

Wang, LL et al. Hydrogel de polyéthylèneimine assemblé invité-hôte injectable pour la délivrance d'ARNsi. Biomacromolécules 18, 77–86 (2017).

Article Google Scholar

Langer, R. & Folkman, J. Polymers pour la libération prolongée de protéines et d'autres macromolécules. Nature 263, 797–800 (1976).

Article CAS Google Scholar

Lv, H., Zhang, S., Wang, B., Cui, S. et Yan, J. Toxicité des lipides cationiques et des polymères cationiques dans la délivrance de gènes. J. Contrôle. Version 114, 100–109 (2006).

Article CAS Google Scholar

Krebs, MD, Jeon, O. & Alsberg, E. Livraison localisée et soutenue d'ARN silencieux à partir d'hydrogels biopolymères macroscopiques. Confiture. Chim. Soc. 131, 9204–9206 (2009).

Article CAS Google Scholar

Talebian, S. et al. Hydrogels auto-cicatrisants : le prochain changement de paradigme en ingénierie tissulaire ? Adv. Sci. 6, 1801664 (2019).

Article Google Scholar

Paidikondala, M., Nawale, GN & Varghese, OP Aperçus sur la transfection d'ARNsi en suspension : silençage génique efficace dans les cellules souches mésenchymateuses humaines encapsulées dans un hydrogel d'acide hyaluronique. Biomacromolécules 20, 1317–1324 (2019).

Article CAS Google Scholar

Huynh, CT et al. Hydrogels photoclivables pour la libération d'ARNsi déclenchée par la lumière. Adv. Santé. Mater. 5, 305–310 (2016).

Article CAS Google Scholar

Nguyen, MK et al. Fixation covalente d'ARNsi à des hydrogels pour une libération localisée et contrôlée et un silençage génique. Sci. Adv. 5, eaax0801 (2019).

Article CAS Google Scholar

Sánchez-Iglesias, A. et al. Les interactions hydrophobes modulent l'auto-assemblage des nanoparticules. ACS Nano 6, 11059–11065 (2012).

Article Google Scholar

Xu, C., Wu, Y.-L., Li, Z. & Loh, XJ Systèmes de libération prolongée de gènes à base de cyclodextrine : une solution supramoléculaire vers des applications cliniques. Mater. Chim. Devant. 3, 181-192 (2019).

Article CAS Google Scholar

Bakker, MH, van Rooij, E. & Dankers, PYW Libération contrôlée de molécules d'ARNi par des supports d'hydrogel supramoléculaires accordables. Chim. Asian J. 13, 3501–3508 (2018).

Article CAS Google Scholar

Li, S.-Y. et coll. Restauration des fonctions anti-tumorales des lymphocytes T via la modulation du point de contrôle immunitaire médiée par les nanoparticules. J. Contrôle. Version 231, 17–28 (2016).

Article CAS Google Scholar

Yang, H. et al. Un nouveau gel injectable thermosensible et cytocompatible de poly (N-isopropylacrylamide) avec des hydroxydes doubles en couches facilite la livraison de siARN dans les chondrocytes en culture 3D. Acta Biomater. 23, 214-228 (2015).

Article CAS Google Scholar

Grijalvo, S., Mayr, J., Eritja, R. & Díaz, DD Hydrogels biodégradables encapsulés dans des liposomes pour applications biomédicales : un mariage de convenance. Biomatière. Sci. 4, 555–574 (2016).

Article CAS Google Scholar

Kidd, ME, Shin, S. & Shea, LD Hydrogels de fibrine pour la délivrance de gènes lentiviraux in vitro et in vivo. J. Contrôle. Version 157, 80–85 (2012).

Article CAS Google Scholar

Kowalczewski, CJ & Saul, JM Livraison médiée par la surface d'ARNsi à partir d'hydrogels de fibrine pour le renversement de la caboche antagoniste de liaison BMP-2. Acta Biomater. 25, 109-120 (2015).

Article CAS Google Scholar

Yan, J., Chen, R., Zhang, H. & Bryers, JD Échafaudage de gel poreux 3D de chitosane-alginate biodégradable injectable pour l'administration de vaccins à ARNm. Macromol. Biosci. 19, e1800242 (2019).

Article Google Scholar

Wang, LL & Burdick, JA Hydrogels conçus pour l'administration locale et soutenue de thérapies par interférence ARN. Adv. Santé. Mater. 6, 1601041 (2017).

Article Google Scholar

Mitchell, MJ et al. Ingénierie de nanoparticules de précision pour l'administration de médicaments. Nat. Rev. Drug Discov. 20, 101–124 (2021).

Article CAS Google Scholar

Lei, Y. et al. Incorporation de polyplexes actifs d'ADN/polymère cationique dans des échafaudages d'hydrogel. Biomatériaux 31, 9106–9116 (2010).

Article CAS Google Scholar

Delgado, LM, Bayon, Y., Pandit, A. & Zeugolis, DI Réticuler ou ne pas réticuler ? Réponse de corps étranger associée à la réticulation des dispositifs à base de collagène. Tissue Eng. Partie B 21, 298–313 (2014).

Article Google Scholar

Zhou, YL et al. La livraison localisée de miARN cible les cyclooxygénases et réduit les adhérences des tendons fléchisseurs. Acta Biomater. 70, 237-248 (2018).

Article CAS Google Scholar

Tokatlian, T., Cam, C., Siegman, SN, Lei, Y. & Segura, T. Conception et caractérisation d'hydrogels d'acide hyaluronique microporeux pour le transfert de gènes in vitro vers des mMSC. Acta Biomater. 8, 3921–3931 (2012).

Article CAS Google Scholar

Ségovie, N. et al. Hydrogel dopé avec des nanoparticules pour la libération locale prolongée de siARN dans le cancer du sein. Adv. Santé. Mater. 4, 271-280 (2015).

Article CAS Google Scholar

Conde, J., Oliva, N., Zhang, Y. & Artzi, N. La triple thérapie locale combinée entraîne une régression tumorale et prévient la récidive dans un modèle de cancer du côlon. Nat. Mater. 15, 1128-1138 (2016).

Article CAS Google Scholar

Zhang, L. et al. Hydrogels d'ADN à points quantiques multifonctionnels. Nat. Commun. 8, 381 (2017).

Article Google Scholar

Xu, Y. et al. Libération prolongée de microARN thérapeutique via un hydrogel supramoléculaire hôte-invité pour soulager localement la fibrose interstitielle rénale. Biomatériaux 275, 120902 (2021).

Article CAS Google Scholar

McMillan, A. et al. Microsphères d'hydrogel pour l'administration spatio-temporelle contrôlée d'ARN et de silençage de l'expression génique dans des constructions d'ingénierie tissulaire sans échafaudage. Acta Biomater. 124, 315–326 (2021).

Article CAS Google Scholar

Nguyen, MK et al. Livraison de molécules interférentes d'ARN à partir d'hydrogels biodégradables formant in situ pour l'amélioration de la formation osseuse dans les défauts osseux du crâne de rat. Acta Biomater. 75, 105-114 (2018).

Article CAS Google Scholar

Nguyen, MK, Jeon, O., Krebs, MD, Schapira, D. & Alsberg, E. Présentation localisée soutenue de molécules interférant avec l'ARN à partir d'hydrogels formant in situ pour guider la différenciation ostéogénique des cellules souches. Biomatériaux 35, 6278–6286 (2014).

Article CAS Google Scholar

Nguyen, K., Dang, PN et Alsberg, E. Hydrogels fonctionnalisés et biodégradables pour le contrôle de la distribution soutenue et localisée d'ARNsi aux cellules incorporées et environnantes. Acta Biomater. 9, 4487–4495 (2013).

Article CAS Google Scholar

Chen, J. et al. Hydrogel auto-cicatrisant injectable avec propriété de délivrance d'ARNsi pour une inhibition durable de STING et une thérapie améliorée de la dégénérescence des disques intervertébraux. Bioact. Mater. 9, 29–43 (2021).

Article Google Scholar

Li, Y. et al. L'hydrogel injectable avec délivrance de MSN/microARN-21-5p permet à la fois l'immunomodification et l'amélioration de l'angiogenèse pour le traitement de l'infarctus du myocarde chez les porcs. Sci. Adv. 7, eabd6740 (2021).

Article CAS Google Scholar

Knipe, JM, Strong, LE & Peppas, NA Nanogels microencapsulés sensibles aux enzymes et au pH pour l'administration orale d'ARNsi afin d'induire l'inactivation du TNF-α dans l'intestin. Biomacromolécules 17, 788–797 (2016).

Article CAS Google Scholar

Wang, LL et al. Hydrogel injectable et dégradable par les protéases pour la séquestration des siARN et la délivrance déclenchée au cœur. J. Contrôle. Version 285, 152–161 (2018).

Article CAS Google Scholar

Cai, C. et al. MMP-2 réactif unidirectionnel hydrogel-patch électrofilé chargeant des polyplexes d'ARNsi TGF-β1 pour l'anti-adhésion péritendineuse. Adv. Fonct. Mater. 31, 2008364 (2021).

Article CAS Google Scholar

Huynh, CT et al. Hydrogels photodégradables sans catalyseur cytocompatibles pour la libération d'ARN par la lumière afin d'induire l'ostéogenèse des CSMh. ACS Biomater. Sci. Ing. 3, 2011-2023 (2017).

Article CAS Google Scholar

Gilam, A. et al. La livraison locale de microARN cible Palladin et prévient le cancer du sein métastatique. Nat. Commun. 7, 12868 (2016).

Article Google Scholar

Duong, HTT et al. L'architecture régulée par la dégradation des hydrogels intelligents injectables améliore la réponse immunitaire humorale et potentialise l'activité antitumorale dans le carcinome pulmonaire humain. Biomatériaux 230, 119599 (2020).

Article CAS Google Scholar

Tsekoura, EK, Remant, BKC & Hasan, U. Biomatériaux pour faciliter l'administration d'agents d'ARN dans la régénération et la réparation osseuses. ACS Biomater. Sci. Ing. 3, 1195-1206 (2017).

Article CAS Google Scholar

Zhang, X., Li, Y., Chen, YE, Chen, J. & Ma, PX Échafaudage 3D sans cellule avec administration en deux étapes de miARN-26a pour régénérer des défauts osseux de taille critique. Nat. Commun. 7, 10376 (2016).

Article CAS Google Scholar

Braunwald, E. La guerre contre l'insuffisance cardiaque : la conférence Lancet. Lancette 385, 812–824 (2015).

Article Google Scholar

Bheri, S. & Davis, ME Système de nanoparticules-hydrogel pour l'administration de microARN après un infarctus du myocarde. ACS Nano 13, 9702–9706 (2019).

Article CAS Google Scholar

Pandey, R. et al. Le microARN-1825 induit la prolifération des cardiomyocytes adultes et favorise la régénération cardiaque après une lésion ischémique. Suis. J. Trad. Rés 9, 3120–3137 (2017).

CAS Google Scholar

Chouhan, D., Dey, N., Bhardwaj, N. & Mandal, BB Approches émergentes et innovantes pour la cicatrisation des plaies et la régénération cutanée : état actuel et progrès. Biomatériaux 216, 119267 (2019).

Article CAS Google Scholar

Lan, B. et al. La livraison soutenue de siARN MMP-9 via un hydrogel thermosensible accélère la cicatrisation des plaies diabétiques. J. Nanobiotechnologie. 19, 130 (2021).

Article CAS Google Scholar

Castleberry, SA et al. Les pansements auto-assemblés font taire la MMP-9 et améliorent la cicatrisation des plaies diabétiques in vivo. Adv. Mater. 28, 1809-1817 (2016).

Article CAS Google Scholar

Yang, L., Zhang, L., Hu, J., Wang, W. et Liu, X. Promouvoir les anti-inflammatoires et l'angiogenèse à l'aide d'un hydrogel à base d'acide hyaluronique avec des nanoparticules chargées de miARN pour le traitement des plaies diabétiques chroniques. Int. J. Biol. Macromol. 166, 166–178 (2021).

Article CAS Google Scholar

Li, N. et al. Pansement composite de dérivé de polysaccharide cationique hyperramifié de cellulose bactérienne d'origine naturelle/ARNsi MMP-9 pour l'amélioration de la cicatrisation des plaies chez les rats diabétiques. Acta Biomater. 102, 298–314 (2020).

Article Google Scholar

Monaghan, M., Browne, S., Schenke-Layland, K. & Pandit, A. Un échafaudage à base de collagène délivrant un microARN-29B exogène pour moduler le remodelage de la matrice extracellulaire. Mol. Là. 22, 786–796 (2014).

Article CAS Google Scholar

Lee, P.-Y., Li, Z. & Huang, L. L'hydrogel thermosensible en tant que véhicule de délivrance du gène Tgf-β1 améliore la cicatrisation des plaies diabétiques. Pharm. Rés. 20, 1995-2000 (2003).

Article CAS Google Scholar

Conde, J., Arnold, CE, Tian, ​​F. & Artzi, N. Les nanomatériaux ARNi ciblant les cellules immunitaires comme thérapie anti-tumorale : le chaînon manquant dans le traitement du cancer ? Mater. Aujourd'hui 19, 29–43 (2016).

Article CAS Google Scholar

Singh, A., Suri, S. & Roy, K. Hydrogels de réticulation in situ pour l'administration combinatoire de chimiokines et de microparticules porteuses d'ARNsi-ADN aux cellules dendritiques. Biomatériaux 30, 5187–5200 (2009).

Article CAS Google Scholar

Thanik, VD et al. L'ARNsi à base de matrice topique réduit au silence l'expression génique locale dans un modèle de plaie murin. Gène Ther. 14, 1305-1308 (2007).

Article CAS Google Scholar

Nelson, CE et al. Livraison accordable d'ARNsi à partir d'un échafaudage biodégradable pour favoriser l'angiogenèse in vivo. Adv. Mater. 26, 607–614 (2014).

Article CAS Google Scholar

Chyzy, A., Tomczykowa, M. & Plonska-Brzezinska, ME Hydrogels en tant que systèmes potentiels à l'échelle nano, micro et macro pour l'administration contrôlée de médicaments. Matériaux 13, 188 (2020).

Article CAS Google Scholar

Kolanthai, E. et al. Livraison d'ARN médiée par des nanoparticules pour la cicatrisation des plaies. Wiley Interdiscip. Rév. Nanomed. Nanobiotechnologie. 14, e1741 (2021).

Aliperta, R. et al. Usine de cellules souches supportée par Cryogel pour une libération prolongée personnalisée d'anticorps bispécifiques pour l'immunothérapie du cancer. Sci. Rep. 7, 42855 (2017).

Article CAS Google Scholar

Gale, CE et al. La libération lente à base d'hydrogel d'un vaccin de sous-unité de domaine de liaison au récepteur provoque des réponses d'anticorps neutralisants contre le SRAS-CoV-2. Adv. Mater. 33, e2104362 (2021).

Article Google Scholar

McHugh, KJ et al. Fabrication de microparticules remplissables et d'autres microstructures 3D complexes. Sciences 357, 1138-1142 (2017).

Article CAS Google Scholar

Han, HD et al. Hydrogel de chitosane pour le silençage génique localisé. Cancer Biol. Là. 11, 839–845 (2011).

Article CAS Google Scholar

Ma, Z. et al. Hydrogel de chitosane comme vecteur d'ARNsi pour le silençage génique prolongé. J. Nanobiotechnologie. 12, 23 (2014).

Article Google Scholar

Carthew, J. et al. La livraison de miARN in situ à partir d'un hydrogel favorise l'ostéogenèse des cellules stromales mésenchymateuses encapsulées. Acta Biomater. 101, 249–261 (2020).

Article CAS Google Scholar

Chen, Z. et al. Livraison ciblée de la thérapie génique du cancer médiée par CRISPR/Cas9 via des nanoparticules d'hydrogel à matrice de liposomes. Adv. Fonct. Mater. 27, 1703036 (2017).

Article Google Scholar

Badieyan, ZS et al. Matrice de collagène activée par transcription en tant que système de délivrance soutenue d'ARNm pour la régénération osseuse. J. Contrôle. Communiqué 239, 137-148 (2016).

Article CAS Google Scholar

Ledo, AM et al. Matrices activées par l'ARNm codant pour des facteurs de transcription comme amorces de différenciation cellulaire en ingénierie tissulaire. Biomatériaux 247, 120016 (2020).

Article CAS Google Scholar

Martin, JR et al. Livraison locale d'ARNsi PHD2 à partir d'échafaudages dégradables par ROS pour favoriser la cicatrisation des plaies diabétiques. Adv. Santé. Mater. 5, 2751–2757 (2016).

Article CAS Google Scholar

Sun, W. et al. Nanoplateforme à ciblage osseux combinant zolédronate et thérapie photothermique pour traiter les métastases osseuses du cancer du sein. ACS Nano 13, 7556–7567 (2019).

Article CAS Google Scholar

Nguyen, LH et al. Échafaudage nanofibres-hydrogel aligné en trois dimensions pour l'administration contrôlée de médicaments/gènes non viraux afin de diriger la régénération des axones dans le traitement des lésions de la moelle épinière. Sci. Rep. 7, 42212 (2017).

Article CAS Google Scholar

Chen, W. et al. Le microenvironnement gène-hydrogel régule l'équilibre du métabolisme de la matrice extracellulaire dans le noyau pulpeux. Adv. Sci. 7, 1902099 (2020).

Article CAS Google Scholar

Cao, C., Yan, C., Hu, Z. & Zhou, S. Application potentielle de l'hydrogel de chitosane injectable traité avec des siARN dans le traitement de la rhinosinusite chronique. Mol. Méd. Rep. 12, 6688–6694 (2015).

Article CAS Google Scholar

Su, Y. et al. Hydrogel de chitosane dopé avec des nanoparticules de PEG-PLA pour la délivrance locale de miARN-146a pour traiter la rhinite allergique. Pharmaceutique 12, 907 (2020).

Kanazawa, T. et al. Rétention intra-articulaire et effets anti-arthritiques chez des souris modèles d'arthrite induite par le collagène par injection de petits ARN interférents contenant de l'hydrogel. Biol. Pharm. Taureau. 40, 1929-1933 (2017).

Article CAS Google Scholar

Lee, JW et al. Inhibition de l'expression de Smad3 dans la fibrose radio-induite à l'aide d'une nouvelle méthode de thérapie génique transcutanée topique. Cambre. Otolaryngol. Diriger. Chirurgie du cou. 136, 714–719 (2010).

Article Google Scholar

Ding, L. et al. Le shRNA de LINGO-1 chargé en Pluronic F-127 favorise la récupération fonctionnelle après avulsion de la racine ventrale. Tissue Eng. Partie A 25, 1381–1395 (2019).

Article CAS Google Scholar

Kanazawa, T. et al. Petit ARN interférant topique anti-facteur kappa B avec des peptides fonctionnels contenant un hydrogel à base de séricine pour la dermatite atopique. Pharmaceutique 7, 294–304 (2015).

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Ce travail a été soutenu par les subventions des National Institutes of Health des États-Unis R01CA200900, R01HL156362, R01HL159012 et R01HL162367 (à JS), le Lung Cancer Discovery Award de l'American Lung Association (à JS), le prix Innovation Discovery Grants du Mass General Brigham ( à JS), la subvention de démarrage du Conseil européen de la recherche (ERC-StG-2019-848325 à JC et BBM) et la subvention Fundação para a Ciência ea Tecnologia FCT (PTDC/BTM-MAT/4738/2020 à JC).

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Ruibo Zhong, Sepehr Talebian, Bárbara B. Mendes.

Center for Nanomedicine and Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, États-Unis

Ruibo Zhong et Jinjun Shi

Faculté de génie, École de génie chimique et biomoléculaire, Université de Sydney, Sydney, Nouvelle-Galles du Sud, Australie

Sepehr Talebian

Nano Institute (Sydney Nano), Université de Sydney, Sydney, Nouvelle-Galles du Sud, Australie

Sepehr Talebian

ToxOmics, NOVA Medical School Faculté des sciences médicales, NMS FCM, NOVA Université de Lisbonne, Lisbonne, Portugal

Barbara B. Mendes & João Conde

Centre d'excellence ARC pour la science des électromatériaux, Institut de recherche sur les polymères intelligents, AIIM, Innovation Campus, Université de Wollongong, North Wollongong, Nouvelle-Galles du Sud, Australie

Gordon Wallace

Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, États-Unis

Robert Langer

Département de génie chimique, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, États-Unis

Robert Langer

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Correspondance à João Conde ou Jinjun Shi.

RL déclare les intérêts financiers suivants : Alnylam Pharmaceuticals, Inc. et Moderna, Inc. Pour une liste des entités avec lesquelles RL est impliqué, rémunéré ou non, voir la note supplémentaire. JC est co-fondateur et actionnaire de TargTex SA - Targeted Therapeutics for Glioblastoma Multiforme. Les autres auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature Materials remercie Tatiana Segura, Millicent Sullivan et les autres examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail.

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Intérêts financiers.

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Réimpressions et autorisations

Zhong, R., Talebian, S., Mendes, BB et al. Hydrogels pour la livraison d'ARN. Nat. Mater. (2023). https://doi.org/10.1038/s41563-023-01472-w

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Reçu : 06 janvier 2021

Accepté : 09 janvier 2023

Publié: 20 mars 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41563-023-01472-w

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